Entwicklung einer Alternativmethode zur Prüfung des kanzerogenen Potentials Hormon-aktiver Substanzen

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebstodesursache bei Frauen und gehört zusammen mit Darmkrebs zu den beiden häufigsten Krebsarten in Deutschland. Um mögliche Risikofaktoren aufzudecken und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, werden sehr viele Tierversuche durchgeführt. Ethische Aspekte und Limitierungen von Tiermodellen bei der Übertragbarkeit auf den Menschen machen Alternativmethoden auch in diesem Gebiet zunehmend erforderlich.

Neue in vitro-Ersatz- und Ergänzungsmethoden für die Brust- und Darmkrebsforschung

Ziel dieses Projekts ist es, mit Hilfe der Zellkultur-basierten biomedizinischen Grundlagenforschung neue in vitro-Ersatz- und Ergänzungsmethoden für die Brust- und Darmkrebsforschung zu entwickeln. Dabei fokussiert die Bf3R-Forschung auf eine Gruppe von Substanzen mit einer Hormon- oder Hormon-ähnlichen Wirkung, die sowohl in der Natur aber auch in Bioziden, Pestiziden oder auch als Bestandteil in Kunststoffverpackungen vorkommen. Diese, auch als endokrin aktive Substanzen bezeichneten Stoffe, können nicht nur das Hormonsystem beeinflussen, sondern können auch die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs fördern, indem sie z. B. in Zellteilungsprozesse eingreifen oder die Streuung von Krebszellen stimulieren. Die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen dieses Hormon-induzierten Risikopotentials sind weitgehend unklar, aber ihre Aufschlüsselung ist erforderlich, um Alternativmethoden zum Tierversuch entwickeln zu können.

Die Bf3R-Forschungsarbeiten konzentrieren sich deshalb einerseits auf die Identifizierung und Charakterisierung eines möglichen Zusammenhangs zwischen Hormonen, Defekten während der Zellteilung und der Entstehung von Brust- und Darmkrebs. Darüber hinaus leitet das Bf3R aus den mechanistischen Erkenntnissen der biomedizinischen Forschung neue in vitro-Ersatz- und Ergänzungsmethoden für die Brust- und Darmkrebsforschung ab.

Unter Verwendung eines breiten molekular- und zellbiologischen Methodenspektrums und unter Einsatz von modernsten hochauflösenden Mikroskopie-Techniken, bearbeiten wir folgende Schwerpunkte:

• Charakterisierung von Zellteilungsdefekten, die durch endokrin aktive Substanzen ausgelöst werden
• Superauflösende Struktur- und Interaktionsanalysen auf Einzelmolekülebene mithilfe der PALM (photoaktivierte Lokalisationsmikroskopie)-Technologie
• Untersuchung des Potentials von endokrin aktiven Substanzen, Brust- bzw. Darmkrebs in ihrer Entstehung oder Progression zu fördern
• Aufdeckung der relevanten intrazellulären Signalwege und Zielproteine
• Entwicklung eines High-Throughput / High-Content Screens zur Identifizierung von endokrin aktiven Substanzen mit kanzerogenem Potential

Das kanzerogene Potential von Endokrin Aktiven Substanzen (EAS)

Eine anhaltende Chromosomen-Fehlverteilung während der Zellteilung, chromosomale Instabilität  ganzer Chromosomen(w-CIN) genannt, stellt ein Hauptmerkmal von Krebszellen dar. Die Anwesenheit multipler Zentrosomen sind mit Spindelgeometrie- und Chromosomen-Aufreihungsdefekten assoziiert, welche fehlerhafte Anheftungen von Chromosomen an die Mitosespindel begünstigen (lagging Chromosomen) und in der Folge zu w-CIN und Aneuploidie führen. Endokrin aktive Substanzen besitzen möglicherweise das Potential über die Bindung an Östrogenrezeptoren diese Krebs-assoziierten Schlüsselfaktoren auszulösen und dadurch die Entstehung von Brust- und Darmkrebs zu fördern.

Weiterführende Literatur:

Bühler, M. & Stolz, A. (2022) Estrogens – Origin of Centrosome Defects in Human cancer? Cells, 11(3), 432. https://doi.org/10.3390/cells11030432

Stolz, A., Becker, M., Wistorf, E., & Ertych, N. (2020). Biomedical Research Meets Toxicology: How In Vitro Chromosome Instability Methods Can Contribute to Carcinogenicity Prediction. Cancer Research, 80(8), 1626–1629. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-2822

Stolz, A., Schönfelder, G., & Schneider, M. R. (2018). Endocrine Disruptors: Adverse Health Effects Mediated by EGFR? Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM, 29(2), 69–71. https://doi.org/10.1016/j.tem.2017.12.003