Modellierung des „Toxoms“ kultivierter menschlicher Hepatozyten (LivSys)
12/2013-11/2015
Das Drittmittelprojekt wird im Rahmen der BfR-Forschung zu modernen Methoden in der Toxikologie durchgeführt.
Förderkennzeichen des BMBF: FKZ 3R-474-007
Das BMBF-Verbundprojekt unter der Leitung des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der Technischen Universität Dortmund untersucht mit den Partnern Bundesinstitut für Risikobewertung, Abteilung Lebensmittelsicherheit, und der Technischen Universität Dortmund die Modellierung des „Toxoms“ kultivierter menschlicher Hepatozyten.
Hepatozyten reagieren auf die Exposition gegenüber toxischen Substanzen mit der Aktivierung von „Stress-Antwort-Signalwegen“. Dies dient dazu, das zelluläre Gleichgewicht wiederherzustellen. Mit Hilfe von „Omics“-Daten ist es möglich, einen Überblick zu erhalten, welche „Stress-Antwort-Signalwege“ in welchem Ausmaß aktiviert sind. Muster und Intensität der aktivierten Stress-Signalwege ermöglichen wiederum Rückschlüsse auf die beteiligten toxischen Mechanismen.
Dieses Projekt basiert auf einer durch das BfR etablierten Datenbank mit Affymetrix Daten hepatotoxischer Substanzen in kultivierten menschlichen Hepatozyten. Unter Einsatz von „Trainings-, und Valdierungssubstanzen“ soll modelliert werden, welche Stress-Antwort-Signalwege aktiviert werden und als Alerts für die toxikologische Risikobewertung herangezogen werden können. Im bioinformatischen Abschnitt dieses Teilvorhabens sollen auf der Grundlage etablierter Transcriptomics- und Proteomics-Daten durch Verwendung kommerzieller Bioinformatik-Software und Kooperation mit der AG Rahnenführer aus Expressionssignaturen in vivo und in vitro, die nach Exposition mit genotoxischen und nicht-gentoxischen Substanzen erhalten wurden, zugehörige Pathways und Netzwerke sowie Kategorien von Stressantworten zugeordnet werden. Im laborexperimentellen Abschnitt dieses Teilvorhabens werden etablierte humane Zelllinien mit ausgewählten Testsubstanzen inkubiert und die erhaltenen Expressionssignaturen vergleichend analysiert um zu erfahren, ob mit den erhaltenden Stress-Response Netzwerken eine ähnliche Kategorisierung wie bei den primären Hepatozyten erreicht werden kann.
Mit den Daten soll die Entwicklung von alternativen, tierversuchsfreien ehaptischen Modellsystemen für die Erkennung kanzerogener Stoffeigenschaften weiter vorangetrieben werden. Die Ergebnisse können weiterhin einen Beitrag für die Entwicklung weiterer Modellsysteme leisten, mit denen auch Effekt auf andere Organe erfasst werden können.